大约距今6000年左右的中石器时代，境内的先民已经能够打磨细石器，用于狩猎和从事简单的农耕生产。大约在3000年前，中国中原社会已经进入奴隶社会的鼎盛时期，境内仍然处于母系社会的部落联盟状态。同时境内平原地区出现定居农耕文化，山区为狩猎和放牧的游牧文化。
据中国史籍所载，中原的黄帝、舜帝、尧帝等都与境内的部落联盟有过密切的交往。《竹书纪年》载“黄帝时西王母献白环，舜帝时又献之”；“尧，西王母献其白琯”；“舜受终西王母献益地图”；《贾谊新书》称：“黄帝涉流沙，登于昆仑，于是还归中国”；尧帝“身涉流沙，地封独山，西见王母，驯及大夏、渠叟”。从这些记载中可以明确看出，境内的西王母之邦等部落联盟与中华古帝从长期的友好往来，最后到人心所向、众望所归、回归中国。
到了秦汉之际，境内的以母系社会为基础的部落联盟逐步解体，以各个绿洲自为体系的从事定居农业的“城廓诸国”以及以从事游牧的“行国”逐步形成。境内的阿图什属疏勒国，阿克陶属中国，乌恰属捐毒国，阿合奇属尉头国。
汉神爵二年（前60年），统治西域的匈奴日逐王先贤掸率部归汉，汉朝政府设西域都护府以统之，从此克孜勒苏即正式划入汉朝版图。
三国时期，州境隶属魏国。西晋时隶于西域长史府，东晋十六国时先后隶于前梁、前秦、后凉、西凉等政权。隋朝统一全国后，隶于隋朝，受西突厥王庭的统治。
唐朝境内各地辖于安西都护府，境内设疏勒都督府（治所在疏勒镇）、蔚头州（治所孤石山）、温肃州（治所大石城）、演渡州（治所去曷饭馆）。今阿合奇分属温肃州、蔚头州；阿图什、阿克陶、乌恰分属疏勒都督府、演渡州。境内各地分属葛逻禄、样磨、处月等部。
北宋、辽时期，境内大部分土地属黑汗（即喀拉汗）王朝，其中东北部少部分地区（今阿合奇）属西州回鹘，南部少部分地区（今阿克陶）属于阗。西辽天蒙三十三年（1210年），喀拉汗王朝为屈出律所灭，州境始属西辽。
蒙古成吉思汗十三年（1218年），西辽为蒙古所灭，蒙古设断事官对境内实施统治。元至元十二年（1275年），元在阿里麻力设中书行省，州境即辖于该中书行省，由断事官辖治。至元十八年（1281年）元改断事官为都护府，州境即属该都护府管辖。至正六年（1346年），州境又属察合台后王封地。
明代初年，辖于别失八里。永乐十六年 （1418年）明改别失八里为亦力把里地区。州境又为亦力把里首府大臣朵豁剌惕家族的世袭领地 ，称朵豁剌惕部，嘉靖十二年（1533年），察合台后裔赛义德汗建立叶尔羌汗国，州境属其统治。
清康熙十七年（1678年）准噶尔蒙古部噶尔丹侵入天山南路，州境在准噶尔部的统治之下。清政府平定准噶尔叛乱之后，于乾隆二十四年（1759年）设总理回疆事务参赞大臣，州境即在该大臣的管理之下。乾隆二十七年（1762年），清政府在伊犁设“总统伊犁等处将军”，州境又辖于伊犁将军。光绪十年（1884年）新疆建省，境内分别辖于新疆省喀什噶尔道的疏勒府、伽师县及阿克苏道乌什厅。
民国元年（1912年），境内分辖于喀什行政区伽师县、疏附县、英吉沙县、蒲犁县和阿克苏行政区乌什县。民国二年（1913年）至民国三十三年（1944年），境内先后建乌恰县、阿图什县、阿合奇县。